Статины — одни из самых назначаемых в мире препаратов для снижения холестерина. Однако у них есть побочные эффекты, в том числе, мышечная боль, которая встречается у женщин вдвое чаще, чем у мужчин. Когда генетик Карен Рью из Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе начала искать причину этих различий, она ожидала найти ответ в половых гормонах.
Но данные указали на другого виновника — X-хромосому. Независимо от того, были ли у мышей женские или мужские половые железы, особи с двумя X-хромосомами были более восприимчивы к побочным эффектам статинов. Основным фактором оказался единственный ген на X-хромосоме. Исследование даже указало на возможный способ смягчить побочные эффекты: рыбий жир содержит жирную кислоту DHA (докозагексаеновая), которая истощается у женщин, принимающих препараты, и добавка обращает вспять некоторые метаболические эффекты у самок мышей.
Открытие Рью — лишь одна из множества находок, показывающих, что гены на половых хромосомах и способы их регуляции существенно влияют на здоровье и болезни. У женщин с нормальным генотипом две X-хромосомы, у мужчин — X и Y. У женщин одна из X-хромосом обычно «заглушается», чтобы оба пола имели примерно равное количество активных генов X-хромосомы в каждой клетке. Но некоторые гены умудряются «ускользнуть» от этого процесса инактивации.
Хотя об этих «беглецах» известно давно, фундаментальная природа их влияния на здоровье проясняется только сейчас, говорит Эдит Херд, изучающая инактивацию X-хромосом в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне. Ускользающие гены X-хромосомы, как и гены Y, оказываются ключевыми факторами половых различий при аутоиммунных заболеваниях, раке, сердечно-сосудистых и метаболических болезнях, деменции, аутизме и других нарушениях развития нервной системы.
В исследовании Рью виновником оказался ген-«беглец» KDM5C. Дополнительная экспрессия этого гена у мышей XX делала синтез жирных кислот, в том числе, DHA, более уязвимым к нарушениям от статинов. Удаление половых различий путем уменьшения числа генов KDM5C у самок вдвое обратило побочные эффекты.
Один из самых больших половых различий касается аутоиммунных процессов, то есть ситуаций, когда иммунная система начинает бороться с собственными клетками организма: около 80% людей с аутоиммунными заболеваниями — женщины. Теперь ученым все яснее, что центральную роль в этом играет именно неактивная X-хромосома. Один из генов-«беглецов» на ней — ген TLR7, кодирующий иммунный рецептор. Более высокая доза белка может давать преимущество в борьбе с вирусами, но слишком высокие уровни TLR7 могут запускать аутоиммунные заболевания, например, системную красную волчанку.
Меняется и взгляд на X‑инактивацию. Долгое время считалось, что это — раз и навсегда зафиксированный процесс который происходит на стадии раннего эмбриогенеза. Сейчас ясно, что регулирование неактивной Х-хромосомы продолжается всю жизнь, а доля генов-«беглецов» может различаться между тканями и меняться с возрастом и под влиянием сигналов — особенно в иммунной системе. Параллельно выясняется, что и Y‑хромосома не так бессодержательна, как долгое время считалось: ее частичная потеря с возрастом у мужчин оказалась связана с ростом риска рака, болезней сердца и нейродегенерации.
Все эти данные заставляют нас пересмотреть то, как мы изучаем болезни и лечим их. Исторически женская биология и влияние половых хромосом на «обычные» заболевания сильно недооценивались: женщин часто исключали из клинических испытаний, а в анализе данных не учитывался пол участников. Сейчас ситуация меняется: как «спящая» Х-хромосома, так и Y становятся не только объектами фундаментальных исследований, но и потенциальными мишенями для лечения. Идеи включают точечное подавление отдельных генов-«беглецов» (например, того же KDM5C) в нужных тканях, коррекцию состояния инактивированной Х-хромосомы, а также терапию, учитывающую число и статус X и Y у конкретного пациента.
До реального клинического применения этих знаний еще далеко, но направление уже задано: половые хромосомы перестают быть «фоном» и превращаются в ключевой фактор, без учета которого невозможно по‑настоящему понять ни сердечно‑сосудистые и аутоиммунные заболевания, ни метаболические расстройства, ни различия в старении мозга у женщин и мужчин.
Ранее ученые нашли первое убедительное доказательство искажения пола у людей.
Источник: hi-tech.mail.ru