Речь идет о процессе макроциклизации — превращении линейного пептида в замкнутое кольцо. Такие кольцевые пептиды, как показывают исследования, более устойчивы к разрушению в организме, дольше сохраняют активность и лучше взаимодействуют с биологическими мишенями. Проблема в том, что замыкание цепи обычно требует сложных и дорогих химических процессов, особенно если делать это на поздних стадиях разработки лекарства.
Ученые из Университета Юты выяснили, что фермент PapB может выполнять эту работу быстро и эффективно, практически «по щелчку». Это фермент семейства radical SAM, который в природе формирует особые связи в белках. В эксперименте PapB соединял концы пептидов семейства GLP‑1 (к ним относится и семаглутид, действующее вещество препарата Оземпик), создавая между ними прочную тиоэфирную связь «серо‑углерод». В результате молекула превращалась в аккуратное кольцо — без необходимости добавлять специальные «лидерные» участки, по которым фермент обычно распознает цель.
Особенно важно то, что PapB оказался удивительно гибким. Он корректно работал даже тогда, когда в пептид встраивали «нестандартные» аминокислоты, которые широко используются в современных препаратах. То есть фермент не разрушал сложную архитектуру существующих лекарств, а просто добавлял к ним компактное кольцо в нужном месте. Ученые протестировали три разных GLP‑1‑подобных пептида, и во всех случаях PapB успешно переводил их из линейной формы в циклическую.
Основная практическая цель работы — повысить устойчивость таких препаратов к ферментам‑протеазам, которые в организме быстро разрезают пептиды на части. Кольцевая структура «прячет» уязвимые концы цепи, делая молекулу менее заметной для многих протеаз. Это может увеличить период полураспада лекарства и позволить ему дольше оказывать терапевтический эффект при той же или даже меньшей дозе. Для пациентов это может означать более редкие инъекции, более ровный контроль уровня сахара в крови и массы тела и, возможно, снижение частоты побочных эффектов за счет более точной настройки действия препарата.
Авторы работы — химик Ваге Бандарян и аспирант Карстен Истман — уже создали стартап Sethera Therapeutics и разработали платформу PolyMacrocyclic Peptide (pMCP) для поиска и модификации таких кольцевых пептидов. Их подход особенно ценен тем, что это ферментативный, «чистый» шаг на поздней стадии: его можно добавлять к уже разработанным молекулам, не перестраивая всю схему синтеза.
Потенциал новой технологии выходит далеко за рамки GLP‑1‑препаратов. С проблемой быстрого распада в организме сталкиваются любые пептидные лекарства — от противоопухолевых до противомикробных. Универсальный фермент, который аккуратно замыкает молекулу в кольцо, может стать важным инструментом для разработки следующего поколения пептидных препаратов.
Ранее ученые обнаружили «натуральный Оземпик» без побочных эффектов.
Источник: hi-tech.mail.ru